全国药品职业教育教学指导委员会

国家药品监督管理局高级研修学院

创新策源,展望国产医械2024开门红

《时代》杂志公布了经过评选的2023年最佳发明(THE BEST INVENTIONS OF 2023)。这些发明覆盖人工智能、消费电子产品、AR&VR、设计、医疗保健等22个领域,医疗器械领域有10款新产品上榜。十款入选年度最佳发明的医疗器械,正是全球医疗器械行业不断创新的缩影。虽没有国内头部医械企业的创新产品入选,但国内企业在医械创新方面也可圈可点。据国家药监局官网信息,截至12月15日,2023年获国家药监局批准上市的创新医疗器械共计56件,其中国产44件,占比近八成。得益于多年来在创新领域的持续不断投入,2023年我国医疗器械行业结出了累累硕果:一大批创新医疗器械问世并造福百姓,头部医械企业创新实力稳步提升,产业创新优势日益凸显,国产替代进程不断加速,高端医械“出海”渐入佳境……整个行业朝着高质量发展的目标加速前进,并带动整个医药行业不断创新向前。一、头部企业担纲创新主力近年来,我国医械产业涌现出了一批创新活跃的中小企业,并取得了斐然成绩,迈瑞医疗、联影医疗等头部医械企业更是创新的主力军。创新医疗器械的研发好比攀登高峰,不仅需要企业具备雄厚的实力与极强的盈利能力,以支持企业在长期研发与产业化过程中持续投入巨额资金,更需要企业具备强有力的自主创新能力和深厚的技术储备。以跻身全球前30强的我国“医械一哥”迈瑞医疗为例。据其财报,2023年前三季度迈瑞医疗研发投入28.11亿元,占营业收入的比重达到10.3%,同比增长23.3%,研发投入额增速甚至超过营业收入与利润额增速。成果也颇为丰硕:2023年,在生命信息与支持领域,推出UX5 4K荧光摄像系统、5mm光学胸腹腔镜、超声高频集成手术设备、BeneHeart D系列新一代除颤监护仪、BeneFusion MRI Station磁共振输注工作站、新uMEC监护仪、新一代麻醉系统A7/A5、急救转运呼吸机TV80/TV50、新平台手术床旗舰版V9、4K三维荧光内镜等一大批新产品。在体外诊断领域,推出具有行业领先水平的心脏标记物高敏肌钙蛋白hs-cTnI,直面监测过程中心肌肌钙蛋白干扰难题;还推出了四款试剂盒以及全自动凝血分析仪CX-6000、全自动微生物鉴定药敏分析仪AF-600等新产品;MT8000全实验室智能化流水线也正式上线。在医学影像领域,新推出高端台式彩超ResonaR9铂金版(北美)、高端体检台式彩超Hepatus 9(中国)、面向国际客户的X光数字化升级解决方案RetroPad等新产品,其中超声系统昆仑Resona A20填补了国产超高端超声系统市场空白。产品不断丰富,持续创新迭代,尤其在高端医械领域不断突破。在目前已获批上市的创新医疗器械中,“微创系”的产品占比位居前列,涉及企业包括心脉医疗、心通医疗、神通医疗、微创电生理、上海微创、微创机器人、微创畅行等。微创医疗是国内领先的创新型头部医械企业,旗下拥有50多家分别占据不同赛道或业务领域的子公司。除了研发并上市多款创新医疗器械,其“成名之作”是自2019年7月开始分拆旗下子公司并已有5家成功上市,包括心脉医疗(2019年7月)、心通医疗(2021年2月)、微创机器人(2021年11月)、微创脑科学(2022年7月)、微创电生理(2022年8月),已经形成全球化的研发、生产、营销和服务网络。另一家医械头部企业联影医疗同样战绩斐然。2023年前三个季度,联影医疗聚焦“一核多翼、高举高打、全线突破”战略,研发投入14.30亿元,同比增长42.22%,研发费用率为19.24%。累计向市场推出90余款高性能创新型产品,包括行业首款5.0T全身成像高场磁共振uMR Jupiter 5T和uAIFI平台、PET/CT系统uMI Panorama、全新高灵敏度高分辨率脑部PET系统NeuroEXPLORER(NX)等。以2023年上半年国内新增市场金额口径统计,公司MI及XR市占率名列首位,MR、CT、RT市占率位列第三。在获批上市的创新医械生产企业名单中,还出现了互联网巨头腾讯的身影。互联网巨头入局医疗赛道已是寻常事,但进入创新医械领域仍然鲜见。互联网巨头坐拥资本、技术、数据、用户、流量资源等优势,由虚拟空间到发力实体产业,对医械行业自然大有助益。2022年8月、2023年6月,腾讯医疗研发的“慢性青光眼样视神经病变眼底图像辅助诊断软件”、“结肠息肉电子内窥镜图像辅助检测软件”作为创新医械先后获批上市,已结出第一批硕果。二、“创”就未来奋发正当时近年来,我国高度重视医疗器械这一国之重器,出台了一系列政策支持医疗器械创新发展,整个行业迸发出强劲的创新活力。据NMPA南方所测算,2022年我国医疗器械整体行业营业收入达1.3万亿元,同比增长12%,显著高于医药工业整体增速。从2017年的7374亿元增长到2022年的1.3万亿元,年均复合增长率为12.01%,高于我国总体制造业增长水平。2023年,我国医疗器械产业稳中求进,逆势前行,在高质量发展道路上保持了创新发展的良好趋势。如果说创新是医疗器械转型升级与进步发展的必由之路,那么国产替代、国际化“出海”则是我国医械行业的未来。在某种程度上,创新、国产替代、国际化“出海”是相辅相成的。创新是最好的竞争利器,无论是医疗器械的技术水平还是有竞争力的价格,都必须通过创新来实现,国产替代、“出海”更需要依靠医疗器械创新“打前站”。以11月30日开标揭晓的第四批高值医用耗材国家联采为例。在此次人工晶体类高端双焦点产品报价中,正是凭借创新性突破,爱博医疗自主研发产品仅上市1年左右时间就获得了医院高达12%的报量,临床终端认可度快速提高,相当于从爱尔康、强生视觉、博士伦等国际品牌“虎口拔牙”,打了一场漂亮的“翻身仗”。而2022年10月,爱博医疗的创新产品“非球面衍射型多焦人工晶状体”刚通过国家药监督局审查批准并取得三类医疗器械注册证成功上市,打破了多焦点人工晶状体核心专利技术长期只有国际巨头身影的局面。此次集采另一品种运动医学类耗材,近年来国产化率大幅提升,相关医械企业在竞争中就颇为主动,采取了抓住集采机遇加速入院放量的策略,在报量中国产厂家占比大幅提升,以各品牌采购需求量和最高有效申报价估算市场份额,虽然进口品牌施乐辉、强生、锐适仍占据前三席,但国产品牌份额大幅提升至49%,占了半壁江山。显然,在行业稳定增长前提下,国产化率提高的前期,一般意味着国产企业可以通过国产替代获得较高的收入增速;在国产化率提高的后期,国内企业的收入增速很可能逐渐放缓。此时,更加广阔的海外市场就成了国内医械企业发展的第二生命曲线。在海外市场与国际巨头PK,国内企业不再有政策护体优势,竞争取胜更依赖于产品的核心竞争力、技术创新度、营销体系、品牌影响力等自身因素,其中创新是最重要的。借助创新兴起的AI医疗,为我国医械头部企业赶超国际巨头提供了弯道超车的好机会。AI医疗也是业内公认的未来医药创新发展的风口。如果AI医疗取得突破并得到应用,那一定有医疗器械领域。医械头部企业必须承担起这份责任。在这方面,头部企业多有动作。在9月举行的2023腾讯全球数字生态大会上,迈瑞医疗与腾讯健康达成战略合作,双方将依托云计算、医疗大模型等数字技术,在腾讯擅长的大语言模型、云计算等方面开展更深入的合作,不局限于体外诊断,还将拓展到重症、急诊、麻醉等领域,携手推进医疗器械产业的数智化升级。不创新,无未来。创新是医药行业赖以生存发展的生命线,对医疗器械行业尤其是高端医械更是如此。当创新成为不可阻挡的潮流,医械产业的全面转型升级指日可待。三、结语 迈瑞医疗、微创医疗入围2023年度全球医疗器械公司100强,其中迈瑞上升5个位次至第27名——国产医械企业首次进入全球30强,微创继续位列第77名,我国医械行业扬眉“兔”气。新的一年,行业政策趋于稳定并大力鼓励创新,疫情影响基本消除,去库存化也取得重要成果,考虑到2023年同期全行业低基数的现实,以及国内外市场、客户需求等正在逐步释放,国内医械头部企业在创新、国产替代、国际化“出海”等方面经验日趋丰富,预计2024年医械行业将获得高强度增长,迎来“开门红”。来源/《医药经济报》总第4554期

2024-01-15

国家医保局:上药生化高价药价格再降5成

1月4日,国家医保局发布消息称,根据工作安排和相关部门查实的价格虚高事实,再次约谈上海上药第一生化药业有限公司(以下简称上药生化),督促其进一步纠正注射用硫酸多黏菌素B的不合理高价。经约谈,上药生化承诺将注射用硫酸多黏菌素B挂网价格从270元/支进一步降低至123元/支,并保证稳定供应。据悉,2023年上半年,有关部门发现上药生化涉嫌与武汉汇海医药有限公司、武汉科德医药有限公司、湖北民康制药有限公司等3家企业合谋虚增原料药成本数百倍,同时将涉案药品注射用硫酸多黏菌素B挂网价格虚抬至2303元/支以上,以高于国外售价数十倍的不合理高价在国内销售,在短短5年时间内实现年销售金额40余亿元,获取巨额不当利益。接到相关部门移交问题线索后,国家医保局提前介入,于2023年6月首次约谈上药生化。经提醒告诫,企业承诺先行将各地注射用硫酸多黏菌素B挂网价格从2303元~2918元/支降至270元/支,并承诺后续根据调查情况和原料药真实采购情况进一步降低挂网价格。近日,在上药生化相关违法违规行为查实后,国家医保局第二次约谈上药生化,督促履行价格整改承诺。两次约谈后,注射用硫酸多黏菌素B挂网价格进一步降低至123元/支,累计降幅达95.8%以上,按2022年用量测算,仅该药品预计每年可减少用药费用超38亿元。同时,上药生化主动开展自查自纠,转变销售模式,剔除原料药采购、药品流通中虚增的中间环节费用,主动降低硫酸鱼精蛋白注射液等17个药品的挂网价格,平均降幅达25.5%。2023年初以来,针对少数企业部分药品垄断控销、虚增成本、以缺逼涨等问题,国家医保局持续强化药品价格常态化监管,综合运用监测预警、函询约谈、信用评价、信息披露等手段,有力有效处置一批通过虚抬原料药价格,倒逼制剂价格上涨等问题。据了解,国家医保局2023年累计约谈企业23家,涉及30个品种,约谈药品平均降价超40%。 来源/ 中国食品药品网

2024-01-11

2023年度中国医药十大新闻

2023年是全面贯彻党的二十大精神的开局之年,是实施“十四五”规划承上启下的关键一年。这一年,全国药监系统全面贯彻落实党的二十大精神,推进学习贯彻习近平新时代中国特色社会主义思想主题教育不断走深走实,以高质量党建引领和促进药监事业高质量发展。这一年,药品安全巩固提升行动持续推进,全方位筑牢药品安全底线;首个国产ECMO产品获批上市,对于满足临床急需、保障新冠重症患者治疗具有重要作用;《牙膏监督管理办法》《牙膏备案资料管理规定》等文件发布施行,牙膏全面纳入化妆品监管体系;《药品经营和使用质量监督管理办法》发布,切实守护公众用药安全“最后一公里”……中国医药报从中评选出2023年度中国医药十大新闻,分别是:一、首个国产ECMO产品获批上市1月4日,国家药监局应急批准深圳汉诺医疗科技有限公司体外心肺支持辅助设备、一次性使用膜式氧合器套包的注册申请。这是首个获批上市的国产ECMO(体外膜肺氧合)设备和耗材套包,对于满足临床急需、保障新冠重症患者治疗具有重要作用。二、中药科学监管开创新局面1月4日,国家药监局印发《关于进一步加强中药科学监管促进中药传承创新发展的若干措施》,从九个方面提出35项具体措施,纵深推进具有中国特色的中药科学监管体系建设;2月10日,发布《中药注册管理专门规定》,加快完善“三结合”的中药注册审评证据体系。5月份,国家药监局组建中药材GAP专家工作组;6月份,决定在安徽、广东、四川、甘肃开展中药材GAP监督实施示范建设工作。7月18日—19日,2023国家中药科学监管大会在上海召开,各方代表齐聚一堂,共商中药科学监管大计。三、高值医用耗材、药品集中带量采购有序开展1月份,口腔种植体系统省际联盟集中带量采购中选结果公布,共有40款产品中选,基本覆盖市场上的主流品牌,中选的种植体价格平均降幅达55%。此次集采被业内称为“高值医用耗材集采从医保领域扩围到非医保领域的首次尝试”。11月16日,第九批国家组织药品集中带量采购中选结果公布,共有41种共266个产品中选,中选药品平均降价58%。四、我国医疗器械监管国际化迈出重要一步利雅得时间2月16日,国家药监局副局长徐景和成功当选第27届全球医疗器械法规协调会(GHWP)主席。这标志着中国系统完善的医疗器械监管体系和卓有成效的监管工作得到国际同行广泛、高度认可。11月27日—30日,第27届GHWP年会在上海召开,来自25个国家和地区的600多名代表围绕加快推进全球医疗器械监管趋同、协调和信赖进行研讨交流。五、牙膏全面纳入化妆品监管体系3月23日,市场监管总局发布《牙膏监督管理办法》,这标志着牙膏被全面纳入化妆品监管体系。随后,国家药监局陆续发布《关于贯彻落实牙膏监管法规和简化已上市牙膏备案资料要求等有关事宜的公告》《牙膏备案资料管理规定》,指导规范牙膏备案管理工作,保证《牙膏监督管理办法》相关要求落地落实。六、首款我国企业自主开发的CAR-T产品获批上市6月30日,国家药监局发布消息称,通过优先审评审批程序,附条件批准南京驯鹿生物医药有限公司申报的伊基奥仑赛注射液上市。这是首款我国企业自主开发并在国内获批上市的CAR-T产品,为复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者带来新的治疗选择。七、《第四批鼓励研发申报儿童药品清单》出炉8月23日,国家卫生健康委会同科技部、工业和信息化部、国家药监局制定的《第四批鼓励研发申报儿童药品清单》发布。共24个品种入选,涉及30个品规、9种剂型,覆盖神经系统用药、消化道和新陈代谢用药、抗肿瘤药及免疫调节剂等。加上此前发布的三批清单的105个品种,我国鼓励研发申报儿童药品清单所含品种达到129个。八、《第二批罕见病目录》发布今年,罕见病用药研发和相关企业再次迎来利好政策。9月份,国家卫生健康委、国家药监局等六部门联合发布《第二批罕见病目录》,收录86种罕见病,涉及17个学科,包括血液科、皮肤科、风湿免疫科、儿科、神经内科、内分泌科等相关疾病。截至目前,我国共有207种罕见病纳入目录。九、《药品经营和使用质量监督管理办法》发布10月13日,市场监管总局发布《药品经营和使用质量监督管理办法》,完善药品经营许可管理,夯实经营活动中各相关方责任,加强药品使用环节质量管理,强化药品经营和使用全过程全环节监管,全力保障药品经营和使用环节质量安全。十、临床试验机构监督检查迎来“全国统一” 11月3日,国家药监局发布《药物临床试验机构监督检查办法(试行)》,国家药监局食品药品审核查验中心发布《药物临床试验机构监督检查要点及判定原则(试行)》,进一步加强对药物临床试验机构的管理,规范药物临床试验机构监督检查工作。 来源/《中国医药报》

2024-01-08

我国疫苗监管发展概况

引用本文张燕玲,牟鑫爽,茅宁莹,张伟*.我国疫苗监管发展概况[J].中国食品药品监管.2023.11(238):28-35.我国疫苗监管发展概况Overview of Vaccine Regulatory Development in China张燕玲中国健康传媒集团健康中国研究院ZHANG Yan-lingHealthy China Research Institute, China Health Media Group牟鑫爽中国药科大学国际医药商学院MOU Xin-shuangSchool of International Pharmaceutical Business, China Pharmaceutical University茅宁莹中国药科大学国际医药商学院MAO Ning-yingSchool of International Pharmaceutical Business,China Pharmaceutical University张伟*中国药品监督管理研究会ZHANG Wei*China Society for Drug Administration and Supervision Research 摘 要 Abstract 科学、有效、权威的监管,在保证疫苗安全性、有效性和质量可控性上发挥着重要作用。本文阐述了新中国成立以来我国疫苗监管的发展历程,同时对我国疫苗监管现行的主要制度进行了系统梳理,探究各制度对疫苗监管的重要作用;阐述了我国在世界卫生组织(WHO)疫苗国家监管体系(NRA)评估中的表现;总结了目前我国疫苗产业发展现状,并提出发展建议。Scientific, effective and authoritative regulation plays an important role in ensuring the safety, effectiveness and quality control of vaccines. This paper elucidates the development history of China's vaccine regulation since the founding of the People's Republic of China. Additionally, it systematically reviews the current main systems of China's vaccine regulation to explore the pivotal role of each system in vaccine regulation. The paper also discusses China's performance in the World Health Organization's (WHO) assessment of the National Regulatory Authority (NRA) for vaccines. On this basis, we summarize the current development status of China's vaccine industry and put forward development suggestions. 关键词 Key words 疫苗监管;监管体系;疫苗管理法;疫苗法规vaccine regulation; regulatory system; vaccine administration law; vaccine regulations疫苗作为预防传染病的重要手段,是一种国家战略性和公益性产品,与人民群众的切身利益、健康安全以及国家安全密切相关。疫苗监管对于保障上市疫苗的安全性、有效性及质量控制具有重要意义。国家高度重视疫苗监管工作,坚持人民至上、生命至上,用最严谨的标准、最严格的监管、最严厉的处罚、最严肃的问责,把食品药品安全这项政治任务、民生工程抓紧抓实,筑牢食品药品安全每一道防线,切实保障人民群众身体健康和生命安全[1]。经过多年持续不断的改进,我国疫苗监管体制、制度和机制不断健全,监管能力不断提高,取得了良好的监管成效,为维护人民群众疫苗使用安全发挥了极为重要的保障作用。2022 年,我国第三次通过世界卫生组织(WHO)开展的疫苗国家监管体系(NRA)评估,这意味着我国监管体系完备健全、功能良好,同时也得到了国际社会的肯定。一、我国疫苗监管发展历程从纵向的发展历程来看,我国疫苗监管大体可以分为3 个时期。1949~1997 年, 我国疫苗监管在较长一段时期处于逐步探索发展阶段,这个阶段的主要目标是解决人民群众缺医少药的问题,关注重点放在促进产业发展。在这个时期,疫苗监管体系尚未形成。1998 年, 国家药品监督管理局成立,为我国药品监管工作的规范化奠定了良好的基础。1999~2018 年,我国药品监管机构经历了多次变革,这一时期的主要目标是完善疫苗监管法律与体制,推进疫苗监管现代化。2019 年,全国人民代表大会常务委员会通过了《疫苗管理法》[2],开启了疫苗监管的新时代,明确了其立法的原则是兼顾安全、发展和创新。同时,《疫苗管理法》也反映了从政府监管向公共治理的转变,强调了多元主体合作共治。《疫苗管理法》还适应产业创新需求,对鼓励疫苗的发展与创新做出了一系列规定。(一)探索发展阶段(1949~1997 年)在新中国成立之初,我国疫苗行业就已经开始实施免疫规划。1949 年,中央人民政府卫生部(1954 年11 月10 日更名为中华人民共和国卫生部)成立。原卫生部医政局设置了药政处,其职能主要是负责药品管理。自1949年起,我国主要处于基础免疫预防阶段。1953 年,为了妥善解决人民群众缺医少药的难题,国家拨出巨额资金,陆续在北京、长春、兰州、成都等地建立健全了六大生物制品研究所和检定所[3],集中专业力量用于研制疫苗等防疫制品。自此,我国防疫工作开始逐步走上规范化和制度化的道路[4]。1962 年,原卫生部发布了《种痘办法》,1963 年发布了《预防接种工作实施办法》,卡介疫苗、脊髓灰质炎糖丸疫苗、百白破疫苗、麻疹疫苗对免疫对象的适时接种在广大城市按照免疫程序进行,农村地区的免疫接种工作主要是冬春季疫苗的突击接种[5]。此外,1963 年《关于药政管理的若干规定(草案)》由原卫生部、原化工部以及原商业部联合发布,该规定被医药界称为“新中国药政第一法”。这部法规的颁布是我国药政管理法制化的关键性一步,打破了我国药政管理无法可依的尴尬局面[6]。改革开放之前,我国共批准5 个疫苗品种[5]。自1978 年起,国家开始有计划地实施预防接种,同时也建立了一系列规范、制度、规划等,这为普及计划免疫、根本性控制疾病奠定了基础。在这一时期,国内疫苗市场属于计划经济的范畴,主要目的是普及儿童免疫计划[7]。也是在1978 年,国务院批转了由卫生部制定的《药政管理条例(试行)》,该条例是新中国成立以后发布的第2 个药品管理法规,为我国现代药品监管奠定了框架。1984 年,全国人大常委会颁布《药品管理法》(现行为2019 年版),该法作为首个明确规定药品安全的法律,其发布施行意味着我国药品监管工作步入了法制化道路。该法律中涉及生物疫苗监管方面的内容虽不多,但对疫苗流通范畴和流通方式提出了一些独特的规定。1989年,全国人大常委会正式发布《传染病防治法》(该法在2004 年、2013 年进行了两次修订,2020年国家卫生健康委发布其修订征求意见稿),明确强调了各级政府和相关行政监督部门在传染病预防和控制中应履行的职责,为全方位预防、控制传染病,确保人民群众基本健康、维护公共卫生秩序提供了坚实的法律支撑。(二)机构变革中的疫苗监管(1998~2018 年)1998 年,第九届全国人民代表大会第一次会议审议通过《关于国务院机构改革方案的决定》,组建国家药监局(副部级),作为国务院直属机构,整合有关部门职权统一行使药品监管职能。2000 年,根据国务院批转的国家药监局《药品监督管理体制改革方案》,药品监管部门在精简、统一和效能的原则下进行体制改革,明确省级以下药品监管机构实行垂直管理。新组建的国家药监局,一方面负责承担保障药品安全的任务,另一方面也肩负着推动医药产业向前发展和增强人民群众药品可及性的任务。国家药监局的成立,标志着疫苗监管机构的成立和疫苗监管责任的明确。根据当时的职能分工,药品监管部门负责疫苗的安全监管,卫生行政管理部门负责疫苗的接种管理工作。2002 年12 月13 日, 国家药监局发布《生物制品批签发管理办法(试行)》。根据该办法,自2003 年1 月15 日开始,国家对疫苗类制品、血液制品、用于血源筛查的体外生物诊断试剂以及国家药监局规定的其他生物制品,在每批制品出厂销售前或者进口时实行强制审查、检验和批准的制度。应按照规定要求实行批签发的生物制品若未经批签发,则不得销售或者进口,同时禁止使用。2003 年,在原国家药监局的基础上,组建设立国家食品药品监督管理局,其承担的疫苗监管职责主要包括疫苗生产和流通监管,对省级以下药品监管系统实行垂直管理,药品监管部门对疫苗生产安全进行监管。与此同时,卫生行政管理部门对疫苗接种进行监管。2013 年,国务院开展大部制改革,组建国家食品药品监督管理总局(正部级),隶属于国务院。根据新一轮改革安排,国家食品药品监督管理总局负责疫苗的上市审批以及生产和流通监管,卫生健康管理部门主要负责对疫苗的接种进行日常管理。2011 年, 国家发展改革委及其他相关部门共同发布了《疫苗供应体系建设规划》,目的是要提升第一类和第二类疫苗产能和质量,强化我国疫苗研发创新能力,增强对疫情的监测和预警等。2016 年,《国务院关于修改〈疫苗流通和预防接种管理条例〉的决定》公布,明确规定疫苗采购必须通过省级公共资源交易平台进行[8],并建立疫苗全程追溯制度等。该政策减少了疫苗流通环节,疫苗生产企业不再通过经销商销售疫苗产品,极大改变了疫苗行业流通格局[9]。2018 年,党的十九届三中全会审议通过《深化党和国家机构改革方案》。考虑到药品监管工作的专业性,国家决定独立设立国家药品监督管理局,由国家市场监督管理总局进行管理,开启了新时代下的药品监管体制[10]。新监管体制变化主要体现在3 个方面:一是将食品监督管理职责统一到大的市场监管体系;二是作为国家市场监管总局的下设机构,国家药监局的主要职责是药品监管;三是药品监管部门的设置仅到省一级。同年,中央全面深化改革委员会通过了《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》,强调了对于疫苗管理体制的改革和完善,包括严格市场准入、加强市场监管等方面措施,以期进一步解决疫苗药品违法成本低、处罚力度不足等一系列问题。(三)疫苗监管新时代(2019年至今)中央全面深化改革委员会《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》为进一步健全和完善疫苗法律法规、疫苗监管工作提供了重要遵循。全国人大常委会充分发挥立法主导作用,与相关部门密切沟通和协调,加快推动疫苗管理法的出台,高效组建疫苗管理法起草工作组,全力推进疫苗管理法的立法进程,仅历时半年时间,便高质量、高效率地完成《疫苗管理法》这一重大立法工作,在疫苗领域呈现了立法“中国速度”[11]。2019 年,《疫苗管理法》由全国人大常委会颁布,成为国际上首部综合性的疫苗管理法律。《疫苗管理法》对以前分散于多部法律法规中的疫苗研制、生产、流通、预防接种、异常反应监测、监督管理、法律责任等全部内容[12],进行了全链条、全方位的统筹整合和系统谋划[13]。同时,《疫苗管理法》在理念上也进行了创新,将风险治理理念融入其中,建立了与之相适应的风险监管制度;将全过程管控的理念融入疫苗全生命周期管理。与此同时,《疫苗管理法》更加突出疫苗产品的战略性和公益性,努力在安全、发展和创新之间寻求一个平衡点。《疫苗管理法》的出台,从法律层面进一步明确了监管机构的职责,进一步完善了部门之间的协调配合机制。自此,我国疫苗最严监管时代全面开启。二、我国疫苗监管主要制度党中央、国务院高度重视人民群众用药安全,全国人大常委会专题研究疫苗立法问题。2019年,我国出台了全国首部综合性《疫苗管理法》,同时对《药品管理法》进行全面修订。两部法律的制修订,进一步明确了各级政府和相关部门在疫苗监管方面的职责,建立了严格的疫苗管理法律责任,推动我国疫苗优先审评审批、疫苗批签发、疫苗驻厂检查员以及异常反应监测与处理等管理制度全面升级,为有效实施疫苗全过程、全环节、全方位的严格管理奠定了坚实的基础。(一)疫苗审评审批制度随着医药产业环境的不断发展变化,为了推动产业结构调整和转型升级,确保上市药品的安全性、有效性及质量可控性,更好地满足人民群众的医疗卫生需求,我国高度重视疫苗审评审批。优先审评审批是疫苗加快上市注册的重要制度。2013 年, 国家提出优先审评药品政策。截至目前,优先审评审批程序已经历了近10 年的变更。《疫苗管理法》明确提出,“对疾病预防、控制急需的疫苗和创新疫苗,国务院药品监督管理部门应当予以优先审评审批”。疫苗产品加快上市注册的程序主要包括3 个方面的内容(表1)。除了《疫苗管理法》外,国家还出台了一系列文件可以用于指导疫苗产品优先审评审批工作,如《药品注册管理办法》《药品附条件批准上市申请审评审批工作程序(试行)》《药品上市许可优先审评审批工作程序(试行)》等。为了积极应对新冠疫情,我国有多款新冠病毒疫苗通过优先审评审批的方式获得批准,满足了广大人民群众的防疫接种需求,同时为许多国家和地区及国际组织提供超过20 亿剂次的新冠病毒疫苗,不仅展示了疫苗应急审评审批过程中的“中国质量”和“大国担当”,也为全球共同战胜新冠疫情注入了坚定信心[14]。(二)疫苗批签发制度相比于一般的药品生产,我国对于疫苗生产的监管更加严格,实行严格的准入制度。作为一项科学高效的监管制度,疫苗的批签发是WHO 规定的国家疫苗监管的6 项职能之一,被广泛应用于世界多个国家和地区。2001年,我国加入WHO,为了适应WHO 的要求,更好地与国际接轨,我国开始正式实施疫苗批签发制度。疫苗作为一种特殊的生物制品,在发展和进步的同时也带来了质量和安全管理的挑战。批签发作为监管机构对疫苗上市前的一种特殊监管手段,对疫苗的安全性、有效性和质量可控性起着至关重要的作用。《疫苗管理法》对于疫苗的批签发工作进行了明确规定,除此之外,还有其他与我国疫苗批签发工作相关的文件,如《生物制品批签发管理办法》,该办法对批签发工作进行了详细规定。在疫苗产品正式上市之前,批签发制度是最后的关键一步,对于确保疫苗质量和安全性至关重要。值得注意的是,对于传染性疾病的预防控制或者应对突发事件急需的疫苗,经国务院药品监管部门批准后,可以免予批签发[15]。根据国家药品监管部门数据,我国是世界上最大的疫苗生产国家,截至2023 年9 月,拥有许可证和批准文号的疫苗生产企业有51 家,能够生产60 余种疫苗,年产10 亿剂次以上。而我国每年签发的疫苗约为5000 余批,总量约为5 亿~7 亿剂次。通过对疫苗批签发前后的疫苗质量进行评估研究可以看出,批签发工作在提高疫苗质量方面发挥了积极作用[16]。(三)疫苗驻厂检查员制度2007 年,原国家食品药品监督管理局做出了向血液制品、疫苗生产企业派驻监督员的决定[17],以期进一步加强生产监督管理,切实规范药品生产秩序,并加快推动企业提高生产质量意识。迄今为止,我国已经发布了包括《关于改革和完善疫苗管理体制的意见》《疫苗管理法》《关于向疫苗生产企业派驻检查员的指导意见》等在内的多项重要法律法规制度和政策文件,均提及各省级药品监管部门要选派检查员入驻疫苗生产企业[11]。其中,2019 年颁布的《疫苗管理法》,更是首次以法律的形式将该项管理制度予以明确。派驻检查员的工作职责主要涵盖以下几个方面:一是负责监督和检查企业药品生产质量管理规范(GMP)的执行情况;二是收集与疫苗质量相关的风险和违法违规信息,并将其上报给省(自治区、直辖市)人民政府药品监管部门,同时提出相应的建议[2,18]。派驻检查员只是疫苗生产监管工作的一种延伸和扩展,无法取代日常监管和专项检查。同时,尽管检查员被派驻进疫苗生产企业,全职负责检查工作,但他们并不直接参与所驻疫苗企业具体的生产质量管理任务,因此派驻检查员的工作不能替代疫苗生产企业开展的质量管理工作[19]。疫苗驻厂检查员还具有终身责任制的特点,一旦被发现存在失职渎职行为,相关部门将对其进行终身追责[20]。疫苗检查方式主要包括GMP符合性检查、跟踪检查以及日常许可检查等,这些检查方式都是由一个检查小组在较短的时间内按照预定的计划开展。派驻检查的工作模式是对上述检查模式的有效补充。通过选派检查员在企业相对稳定、长期地驻守,能够开展更加深入、细致和全面的检查。同时,检查员在深入了解企业的总体情况和产品特性的情况下,有助于针对企业生产线的风险点开展针对性更强且更深入、持续的检查。这种模式极大激发了企业主动承担并积极落实自身主体责任的内在驱动力,督促企业自律,同时也极大提高了企业完善和改进生产质量管理体系的积极性[11]。(四)疫苗异常反应监测与处理制度根据WHO 要求,疫苗进入国际市场的必要条件之一是开展疫苗上市后疑似预防接种异常反应监测,并达到其所要求的监测标准。通过构建一套更为完整的疫苗上市后不良反应监测体系,并在全国范围对疑似预防接种异常反应进行监测和评价,能够填补我国疫苗上市后安全性监测与评价的空白,对于确保疫苗使用安全,促进我国免疫规划工作的可持续发展具有重要意义。《疫苗管理法》《疫苗流通和预防接种管理条例》都明确定义了预防接种异常反应。在异常反应监测方面,具体措施包括明确责任报告单位、报告人、报告内容和时限,并说明需要进行调查的情况。各项工作由不同的组织、机构或系统负责[21],具体分工如表2 所示。另外,我国还实施了预防接种异常反应补偿制度,明确规定补偿应当及时、便民和合理,补偿范围是以目录管理的形式,并进行动态调整。2017~2020 年,我国疫苗预防接种异常反应发生率从2.64/10 万剂次减至2.41/10 万剂次,与WHO 公布的疫苗异常反应预期发生率比较,我国的疫苗异常反应报告发生率处于预期范围内。随着我国疫苗异常反应监测敏感性和质量的持续提高和进步,这些相关数据为我国及全球开展疫苗异常反应评价工作提供了重要的参考依据。(五)疫苗上市后管理制度根据《疫苗管理法》要求,疫苗上市许可持有人必须建立并健全疫苗全生命周期质量管理体系,从疫苗的研制到退市,要有完善的质量管理制度和措施,切实担负起质量管理的主体责任。同时,疫苗上市许可持有人作为疫苗全生命周期质量管理的核心主体,应当高度关注风险管理,并严格遵守风险管理的责任和义务。疫苗上市许可持有人在疫苗上市后仍需要进一步开展研究,确证疫苗的安全性、有效性和质量可控性。此外,需要注意的是,疫苗上市许可持有人还应当建立疫苗质量回顾分析和风险报告制度,并定期向国务院药品监管部门报告有关情况。通过质量回顾分析和风险报告,药品监管部门能够更好地掌握疫苗产品的质量和风险情况,进而制定有针对性的风险管理策略,加强疫苗监管,保障疫苗质量。疫苗上市后管理是监管流程形成闭环的重要一步,是全面贯彻落实“四个最严”要求,对疫苗实施全过程、全环节、全方位严格监管的具体表现,有助于规范疫苗全生命周期管理,提升我国疫苗质量,同时增强人民群众对疫苗安全的信心[22]。(六)疫苗责任强制保险制度疫苗安全涉及千家万户,关乎人民群众身体健康和生命安全。如若因为疫苗质量问题造成疫苗接种者健康受损,那么疫苗上市许可持有人将面临难以承担的巨额赔偿风险,因此有必要通过保险机制对风险进行分散。而对于普通的疫苗接种者而言,一旦健康受损,通过规范的保险机制进行索赔会更加简便快捷,更有助于保护自身权益。疫苗责任强制保险是一种保险形式。2022 年10 月,为了贯彻落实《疫苗管理法》的有关要求,国家药监局与国家卫生健康委及银保监会共同制定了《疫苗责任强制保险管理办法(征求意见稿)》并向社会公开征求意见,该征求意见稿涵盖疫苗责任强制保险的定义和适用范围、投保与承保等内容(表3)[23-26]。需要注意的是,作为疫苗责任强制保险的一个补充,商业疫苗保险的目的同样是分散疫苗上市许可持有人的责任风险,维护疫苗上市许可持有人和疫苗接种者的权益。二者的区别在于,疫苗责任强制保险制度的核心是社会效益优先,即维护公共安全、保障公众健康,是根据相关法规执行的强制险种,具有公共政策的特点;而商业疫苗保险由保险公司自行开发设计,并基于自愿原则由疫苗接种者自愿、自费投保,不具备强制性。三、我国疫苗监管的国际表现WHO 疫苗NRA 评估是一项对国家疫苗监管能力评估的重要举措和有效手段,也是一项被世界范围内认可的国际考核,能够客观评估一个国家的疫苗监管水平[27],更是国家疫苗产品进入国际市场的通行证。2009 年,我国正式启动迎接WHO 疫苗NRA 评估的准备工作,并在2011 年首次成功通过了WHO 疫苗NRA 评估。此次评估考核共设置7 个板块,其中2 个板块我国满分通过,4 个板块得分在95 分及以上,还有1 个板块获得89 分[28]。这一评估结果意味着我国疫苗监管体系是高水平、高质量的,达到了国际标准。顺利通过WHO 的疫苗NRA评估,也为我国疫苗产品进入全球市场打下了坚实基础。按照WHO 的规定,在首次通过评估后的3 年内,需要再次进行评估,以便对管理体系运行的稳定性和可持续性做进一步考核。因此,WHO 于2014 年第二次对我国开展了疫苗NRA 评估工作。与第一次评估相比,再评估的标准和内容有所丰富,同时还引入了疫苗监管能力“成熟度水平”的概念,提高了对监管机构持续发展能力的考核标准,同时还新增了40 个关键考核指标。在接受了深入评估后,我国疫苗NRA 的7 个板块均得到WHO专家组的高分评价和高度肯定[29]。第二次评估的顺利通过,标志着我国疫苗监管体系日趋成熟,监管水平逐步提高,监管能力也在持续强化和完善。随着科学技术和监管实践的不断发展进步,WHO 提出的疫苗NRA 能力建设标准也在持续优化更新。2021 年,WHO 公布了第六版全球基准评估工具(global benchmarking tool,GBT),这一新版评估工具涵盖了国家监管体系(RS)、注册和上市许可(MA)、药物警戒(VL)、市场监管(MC)等总计9 个板块268 项具体指标。其中,市场监管(MC)和机构许可(LI)2个板块以及87 项指标均为新增部分。对比旧版评估工具来看,新版评估标准主要集中在上市后监管方面,评估范围同时也涵盖地方监管机构和能力水平,对指标实际落实情况的重视程度有所上升[30]。2022 年,WHO 采用这一全新评估工具对我国进行了新一轮疫苗NRA 评估,并对国家监管机构进行NRA 成熟度评级(成熟度级别4 为最高)。最终,我国顺利通过这一轮疫苗NRA评估,国家监管机构的成熟度评级定为“成熟度级别3”,标志着我国拥有“稳定、运转良好和综合的监管体系”,充分说明我国疫苗监督管理制度和体系可以持续对标WHO 的新标准和国际先进水平,能够以更高标准为目标持续发展和改进,这为我国疫苗走出国门、走向世界创造了良好条件。这一评估结果也充分说明,我国可以在全球疫苗供应中扮演更积极的角色,有能力在疫苗生产、流通及出口中确保其质量可控、安全和有效[28],能够在全球范围内特别是为发展中国家在疫苗产品的可及性和可负担性方面作出更多更大的贡献。总的来说,经过多年努力,我国疫苗产业快速成长,疫苗监管制度和体系在变革和挑战中持续完善、逐步走向成熟。党的二十大报告提出:“强化食品药品安全监管”“深化医药卫生体制改革,促进医保、医疗、医药协同发展和治理”,这为我国疫苗监管事业发展指明了前进方向。除此之外,我们也应该认识到,我国疫苗产业的发展创新与发达国家和地区相比还存在一定的差距。为此,我们要始终保持清醒的头脑,加快改革和创新的步伐,全力推进我国从制药大国向制药强国的跨越。 第一作者简介张燕玲,硕士,中国健康传媒集团健康中国研究院,院长。专业方向:药品监管政策研究通讯作者简介张伟,中国药品监督管理研究会,会长。专业方向:药品监管政策研究

2024-01-02

2022年全国中药材及饮片质量分析概况

张萍 郭晓晗 金红宇 姚令文 程显隆 魏锋 马双成 中国食品药品检定研究院,北京 102629摘要2022年初,国务院办公厅发布的《“十四五”中医药发展规划》中提出加强中药安全监管、提升中药质量评价能力、建立健全中药质量全链条安全监管机制、加强中药饮片源头管理等,为推动中药产业高质量发展提出了明确的要求。2022年,在国家药品监督管理局和各省药品监督管理部门的领导、组织下,汇总全国中药材及饮片的抽检结果,对全国31个省、自治区、直辖市抽检数据进行梳理并对总体质量情况进行分析,总体合格率为98%。针对质量和标准问题提出相关的监管策略与建议,为提高中药材及饮片标准,提升监管效力、监管水平提供大数据支持。关键词 中药材 饮片 质量 监管党的二十大报告中明确提出要“强化食品药品安全监管”“促进中医药传承创新发展”,从国家战略高度对中医药的发展进行了总体部署。中药产业作为中医药的重要组成部分,一直受到业界的普遍关注,中药材及饮片作为中药产业的源头,其质量好坏不仅关乎中药产业的可持续发展,亦影响到公众用药的安全、有效。国家药品监督管理局每年度组织全国各地方药品监督管理部门进行监督检查和监督抽检工作,从源头严抓产品质量,对中药材及饮片进行了有力监督和管理,为中药全产业链的健康、可持续发展提供重要保障。自2013年开展全国中药材及饮片质量抽检工作以来,中药材及饮片的总体合格率由64%提升至98%,质量呈持续向好的态势。虽然中药材及饮片的质量有了较大的提升,但仍然存在掺伪掺杂[1-2]、染色增重[3]、不规范炮制[4-5]、重金属及农药残留超标[6]等质量问题。这些质量问题已引起业界的高度关注,并从技术层面和监管层面进行监督指导,鼓励开展探索性研究、推动建立补充检验方法、修订完善质量标准等,这对提升产品质量,引领产业的健康、有序发展起到了较好的推动作用。2022年全国各地继续开展省级抽检工作,虽然各地抽检目的、抽样环节、抽检品种及覆盖范围等各有不同,但总体抽检数据和信息仍可以反映当前我国中药材及饮片的质量状况。本文在全面汇总各省、自治区、直辖市中药材及饮片抽检数据的基础上,针对存在的问题进行了分析与探讨,并提出了相关监管建议,形成2022年度《全国中药材及饮片质量分析报告》,为持续提升中药材及饮片质量、推动中药产业源头规范化管理提供依据。一、总体情况2022年,全国31个省、自治区、直辖市(除港澳台地区)共抽检中药材及饮片46 888批,合格45 749批,从抽检合格率看,各省、自治区、直辖市的合格率均在90%以上,全国平均合格率为98%,总体质量状况与2021年(抽检51 194批,合格49 807批,合格率97%)相比稍有提高。进一步分析了近10年全国范围的中药材及饮片质量抽检数据,结果表明,2013—2022年中药材及饮片质量合格率逐年提高,合格率从2013年的64%提升到2022年的近98%,体现了中药材及饮片质量逐年提升、稳步向好的发展态势[7],见图1、图2。图1 2013—2022年全国中药材及饮片抽检总批数图2 2013—2022年全国中药材及饮片抽检合格率二、主要问题及分析(一)品种混用与掺伪问题随着中药产业持续发展与扩大,对中药材及饮片的需求日益激增,中药材及饮片资源不足的问题显现,虽然有大量栽培药材上市,但从品种数量和生产规模方面远满足不了市场需求。市场上依然会出现一些近缘物种或混伪品作为正品药材及饮片销售、使用的情况,即品种混用问题,如毛鸡骨草冒充鸡骨草、大叶茜草冒充茜草、川木通冒充木通、小通草冒充通草、山兰冒充山慈菇[8]、鸡冠花子冒充青葙子、留兰香冒充薄荷等[9]。另外,中药材加工切制成饮片后,因外观形态受到部分破坏,极易出现掺伪问题(包括同源掺伪),为检验工作带来一定难度。例如,菟丝子中掺入千穗谷子,小通草中掺入西南绣球的茎髓[10],酸枣仁中掺入滇枣仁、拐枣仁等[11]。针对上述问题,应当在充分调研的基础上,采用多学科技术手段,积极开展探索性研究,从生药学到分子、理化检测方面建立能有效甄别正品与伪品的方法,进行中药真伪鉴别。(二)种植/养殖不规范引起药材品质下降在国务院办公厅《关于印发中医药振兴发展重大工程实施方案的通知》(国办发〔2023〕3号)[12]中提出,要广泛开展中药材生态种植、野生抚育和仿野生栽培,提出了规范化种植中药材的目标和任务,中药材种植产业方兴未艾。目前,人工种植栽培的中药材有近300种,种植/养殖药材品种占中药资源总数的20%,栽培种植药材一定程度上缓解了中药资源紧缺的问题。在抽检工作中也发现种植栽培药材的一些质量问题:首先,由于栽培地土质肥沃,水分、养分充足导致人工种植的药材通体较为饱满,质地坚实,外观性状、表面及断面颜色、质地等与野生品的差异较大。例如,苦参野生品饮片切面呈纤维性,具放射状纹理和裂隙,而栽培苦参饮片切面纤维性差,未见裂隙,性状方面差异较大。丹参、甘草样品亦如此。其次,栽培药材由于人为因素导致在较短时间内快速生长,化学成分累积不够,提前采收或生长年限较短易出现浸出物或含量测定不合格的现象。例如,丹参栽培药材中丹参酮类含量不合格[13],南五味子果实抢青采收会出现五味子酯甲含量不合格等。再次,种植栽培缺乏规范的生产质量控制标准,种植过程中使用禁用农药、化肥,导致药材中外源性重金属或农药残留超标[14],无法保证药材质量。例如,菊花样品中检出甲拌磷[15],金银花中检出氟啶虫胺腈、氟啶虫酰胺和溴氰菊酯等[16],人参中检出六氯苯、五氯硝基苯、六六六等[17]。此外,尚缺乏常用中药有害物质残留检测数据库,也没有全面地对可能的污染来源进行深入分析和监测。忽视药材的道地性或异地引种栽培的现象较为普遍,这导致样品质量的差异性,如不同产地甘草药材中甘草苷和甘草酸的含量,道地产区内蒙古的甘草中甘草苷和甘草酸的含量显著高于非道地产区甘草中两者 的含量[18];厚朴道地产区(四川东部)与非道地产区的样品存在较大的差异,阿洛糖苯乙醇四糖二糖苷、阿洛糖苯乙醇四糖三糖苷及阿洛糖苯乙醇四糖四糖苷可作为厚朴的道地性判别指标[19]。推动道地产区中药材的合理、规范种植,探讨道地药材的“道地性”品质特征,从“辨状论质”、基因等方面对道地药材的成因进行综合分析。(三)不规范炮制影响饮片质量中药炮制技术是中医药理论体系的重要组成部分,中药饮片通过炮制达到增强疗效、降低不良反应、缓和药性、引药归经或改变作用趋向、易于配方和调剂等目的,供临床使用或中成药制剂生产投料。在2022年全国抽检工作中,依然发现不规范的炮制加工引起的饮片质量问题。例如,标示醋延胡索饮片的样品,表面和切面均显示黄色,不具醋香气;标示炒紫苏子的样品,未见表面有裂口,不具焦香气;标示蜜款冬花的样品中款冬酮含量测定及杂质项均不合格;标示黄精饮片的样品,切面未呈现半透明角质样;标示盐菟丝子的样品,未见表面有裂开,仅口尝有咸味等。另外,中药饮片净度不够也是引起质量不合格的因素之一。中药材来源于自然界植物、动物或矿物,在采收、加工、流通运输等环节难免混入泥沙及非药用部位等杂质,在药材切制、炮制前,须进行挑拣、刮削、筛选、去芯等工作,以除去泥沙、药屑或非药用部位杂质。除杂不净导致饮片样品中杂质超标的问题,如桑叶中未去叶柄、款冬花中未去花梗、柴胡饮片中未去地上茎部分、动物药内脏未去除泥沙等,这都会影响饮片的质量。对需要加辅料炮制的饮片,辅料标准不统一也会影响其质量。炮制辅料主要包括液体辅料,如醋、盐、酒、蜂蜜、姜汁等,固体辅料,如麦麸、米、沙、土、滑石、明矾等。辅料标准多参考食品、调味品、饮品或药品的标准,没有统一的制备工艺要求和控制标准,这对饮片的质量会产生一定的影响[20-22]。另外,发酵法属于炮制技术中较难的复制法,发酵技术是影响各种曲类中药及胆南星、淡豆豉等需发酵中药质量的主要因素,发酵原料不一致、工艺参数不一致、环境有差异,尤其是发酵菌群的差异,导致该类中药的质量较难控制,并存在较大的差异性[23-24]。对于该类中药,应充分运用现代生物技术和相关设备,优化发酵炮制的处方原料,参与发酵的菌种类型、数量、比例,温度,湿度,时间等参数,实现发酵过程的自动化、机械化和标准化,实现发酵炮制过程可控,稳定发酵品质量。还有诸如饮片切制不规范、加热干燥不规范等引起的质量问题也不容忽视。(四)储存养护不当易产生发霉、虫蛀等问题中药材及饮片在采收加工炮制后一般需要入库进行储存与养护,按照其本身的性质特点应进行分类储存。对易生虫的品种,如山药、天花粉、白芷、薏苡仁等宜集中存放,便于杀虫养护;对易泛油及霉变的品种,如麦冬、黄精、柏子仁、党参等宜阴凉、干燥通风储存;对含挥发性物质的品种,如丁香、薄荷、桂皮宜避光或密封储存;对毒麻品种,如马钱子、罂粟壳、甘遂、狼毒等宜单独分库储存。合理控制储存条件是保证中药材及饮片质量的重要环节之一[25]。2022年全国抽检中发现饮片的质量问题中,由虫蛀和霉变引起的质量不合格占比越来越多,如槲寄生、板蓝根、白术、山楂、红花、粉葛、独活等因虫蛀而不合格;瓜蒌、巫山淫羊藿、西洋参、豆蔻、香橼等因霉变而不合格;薏苡仁、槟榔、胖大海、土茯苓、延胡索、柏子仁、九香虫等因黄曲霉毒素限度超标而不合格。含挥发性成分的品种放置后,易致挥发油含量不合格,如檀香、苍术、艾叶等。除了适宜的储存,对于中药材及饮片而言,还需要更加精心的后期养护,达到防虫、防潮、防霉变的目的。目前,多采用硫黄熏蒸技术用于保存中药材及饮片[26],但过度的硫黄熏蒸会使中药材及饮片内在成分发生变化,降低中药材及饮片的质量,如硫熏桔梗使其桔梗皂苷D含量明显降低[27];百合经硫熏后苯丙烯酸类和甾体皂苷类成分含量降低,而产生新的系列含硫产物[28];粉葛硫熏后无机元素Cr、Mo、Cd、Pb含量明显增加,而4ʹ-O-甲基葛根素、黄豆黄苷和大豆苷含量降低明显[29]。2022年检出百合、粉葛、山药、甘草、党参、白术等样品中二氧化硫残留超标,过度硫熏不但影响中药材及饮片的质量,还间接危害使用者的健康,应引起监管部门的高度重视,同时寻找安全、有效的硫熏替代技术势在必行。(五)染色、增重问题依然存在中药材及饮片染色问题由来已久,一直是困扰产业健康发展的阻力之一,究其染色原因有三:伪品染色充当正品用、次品染色充当优质品用、药渣染色再销售使用。为有效打击违法染色造假行为,检验检测机构纷纷开展染色造假专项研究工作,并及时发布补充检验方法[30]。目前,已颁布中药材及饮片染色的补充检验方法20余种,相关中成药染色的补充检验方法近30种,涉及的常用染色色素品种近20种,有效打击了不法行为[31]。2022年检出染色的品种较往年有所减少,但增重的品种仍然存在,如通草中加明矾、硫酸镁,全蝎加入食盐,水蛭加入滑石粉等,质量问题不容忽视。(六)进口中药材质量参差不齐进口中药材作为我国中药资源的来源之一,一直占有重要的地位。据不完全统计,我国现有进口中药材品种约110种,约占中药材品种的10%[32],近90%进口品种来源于亚洲国家。除了常规的进口中药材品种,少数民族使用的一些特有药材品种也多来自进口。近10年来,进口药材品种和数量增长势头非常强劲,进口数量从4.7万t增加到近20万t[33]。对于进口药材,有的品种基础研究薄弱,基原不清、加工方法不明;有的药材在境外生产过程无法管控,质量溯源难度大,随之出现了一些质量问题,如血竭有掺伪情况;乳香、没药为多来源品种,挥发性成分含量差异较大,并有掺伪情况,使得杂质含量高;猴枣基原不明确;进口槟榔多有霉变发生;进口甘草中甘草苷含量不合格等。另外,一些在国外种植的药材其质量问题也是不可忽视的。建议对有问题的进口药材品种进行基原调研,加强进口药材生产过程的有效管控,提升进口药材的质量标准,把好质量关,进而推动我国中药产业的健康、可持续发展。针对上述问题,对2022年全国中药材及饮片检验情况进行了数据分析,汇总抽样批次较多且不合格率较高的品种,见表1。三、监管措施及建议(一)强化中药材种植/养殖管理,建立药材种子及种苗的规范管理体系繁育优质中药材种子种苗是中药材生产的关键,也是保证中药材质量稳定的重要因素。目前,我国中药材种子种苗存在假种劣种混杂、育种的投入和产出倒挂、种子的品质评价缺乏客观标准、监管力度不足等问题,制约了中药材前端种植产业的发展。我国人工栽培种植的中药材近200种,培育出优良品种并在生产上推广应用的药材品种不足20种,中药材种子种苗的繁育基本上处于自繁自用阶段,中药材繁育、选育严重滞后,极大限制了中药材生产技术水平的提高。因此,在推动中医药产业规范化、标准化的大背景下,应建立中药材种子种苗的规范管理体系,包括种质资源标准、优良品种选育标准、良种繁育生产标准、种子种苗检测标准规范化,从源头对中药材种植/养殖进行标准规范管理,提升中药产业国际竞争力。同时,加强农业部门和药品监督管理部门的协调运作,明确管理职责,对种子种苗规范化进行科学论证,制定种子种苗抚育发展规划,实现中药材种子种苗的标准化,从源头保证中药材质量。(二)重视并进一步规范药材产地初加工管理药材采收后,大部分需根据其性质和销售、运输、保管的要求在产地进行初步加工处理,以防止变质霉烂,也便于药材的进一步加工炮制及贮存、包装等,产地初加工是中药材质优的重要环节和保证。新修订的《中华人民共和国药品管理法》[34]中仅规定中药饮片必须按国家药品标准进行炮制,并没有针对中药的产地初加工过程进行规范。在《中药材生产质量管理规范》(GAP)[35]中仅提到了产地初加工的框架构建,缺少相关的加工标准和规范细则。多年来产地初加工一直是监管的薄弱环节,缺乏有效的监管手段,存在产地初加工企业小而散、加工设备简陋、加工方法有地域性差异等问题,导致“一药多法”现象屡屡出现。另外,在产地初加工阶段,有的采用掺杂使假、以劣充优等非法手段,严重影响中药材的质量。因此,为保证中药材的质量,应从法规层面上重视和加强中药材产地初加工管理,在充分了解中药材的特殊性、立足产地道地性的基础上,优化产地初加工模式,以产地初加工技术为切入点,结合生产实际,建立以产地初加工通用技术、加工设备要求及运输储存为主的科学的产地加工流程及技术标准,构建基于中药材道地属性的产地初加工管理规范体系。(三)逐步推进中药饮片批准文号及有效期(保质期)管理中药饮片作为临床用药和中成药投料原料,长期以来备受关注。近年来发现的中药饮片染色、增重、掺杂使假、非法加工、违规经营等问题,加之炮制不按工艺进行、加工生产车间未认证,甚至从市场采购饮片分袋贴标等情况,一定程度暴露了中药饮片生产门槛较低、缺乏实施批准文号管理的弊端。目前,仅有包括冰片、阿胶等在内的15种中药饮片按批准文号管理。2004年国家药品监督管理局会同国家中医药管理局联合发布了《关于实施批准文号管理的中药饮片品种目录》征求意见稿(70种),但迟迟没有落地。随着中药产业的有序发展,可对亟须加强管理的品种及科研基础较好的品种分期分批、积极稳妥地推进实施批准文号管理,为药品生产经营企业提供品种目录、为基层执法提供执法依据。实施批准文号管理可进一步规范中药饮片的生产、完善药品监督管理体系、牢固树立质量意识、优胜劣汰、增强中药竞争力、保护公众的用药安全。根据《药品管理法实施条例》[36]及《药品说明书和标签管理规定》[37]的相关要求,除对实行批准文号管理的中药饮片需按标注的有效期进行管理外,对未实行文号管理的中药饮片目前尚没有进行有效期管理。另外,现行版《药品生产质量管理规范(GMP)》中也未对中药饮片规定有效期(保质期)管理,导致有的饮片在储存时会因储存时间及储存条件等发生虫蛀、霉变的质量问题。虽然有的品种在包装袋上规定了有效期或保质期,这仅是企业行为,缺少国家的相关法律、法规规定。中药饮片没有有效期管理易导致监管执法难、不能依法打击销售假劣药行为、病患维权难,难以保证用药安全。因此,对于易霉变易虫蛀及含挥发性成分的中药材及饮片应尽快制定中药饮片有效期(保质期)管理,既保证医疗单位的质量管理体系有序运行,又保证中成药生产企业的质量管理,为中药饮片的出口创汇提供有力保证,同时为中药与国际植物药管理接轨提供保障。(四)亟须规范硫黄熏蒸中药材及饮片加工技术,积极推广无硫加工方法硫黄熏蒸中药材是一种传统的加工技术,硫黄经加热升华释放出硫黄分子,分布在中药材及饮片表面,形成1层均匀的保护膜,达到杀菌防霉、防虫蛀及漂白等作用,在中药材及饮片的储藏、保管方面发挥一定的积极作用。但硫黄加热产生的二氧化硫也是一种强还原剂,能与中药材及饮片中的某些成分发生化学反应,使有效成分的含量下降,甚至影响临床疗效。同时,表面残留的二氧化硫等对用药健康构成了安全隐患[38]。如何有效规范该项熏蒸技术成为中药材及饮片安全生产的重大挑战。目前,硫黄熏蒸技术缺少标准的操作规范,加工车间厂房、熏蒸设备缺少统一标准,熏蒸时间、硫黄用量、中药材及饮片用量均没有标准的技术要求,硫黄熏蒸仍处于散乱状态,亟须建立中药材熏蒸加工技术规范,引导硫黄熏蒸传统技术规范发展。另外,随着新型干燥技术的发展,出现了越来越多的新型干燥设备,使得中药材及饮片加工方法越来越多,寻找替代硫黄熏蒸加工的呼声逐渐高涨。无硫加工是目前应用最广的技术之一,该技术包括真空冷冻干燥加工、喷雾干燥加工、微波快速干燥、钴60辐照加工等,这些技术均具有良好的市场应用前景。寻找操作简单、有效成分流失少、不影响药效、不产生不引入有害物质等优点的无硫中药材及饮片加工方法,依然是生产加工中亟待解决的问题[39]。(五)完善中药材及饮片质量溯源体系建设中药产业是全链条产业,涉及种子种苗、种植/养殖、采收加工、炮制、储存保管、运输流通、投料及临方配制使用等多环节,每一个环节都与质量相关,质量贯穿于中药产业的始终,推进中药产业质量追溯体系建设一直是行业关注的重点。国家药品监督管理局多次强调要积极探索建立中药材、饮片及中成药生产流通使用全过程追溯体系,依法加强中药材质量监测,组织中药材及饮片抽检并定期公布抽检结果,将中药饮片质量管理向前延伸到中药材产地管理,推进和强化中药材信息化追溯平台建设,实现中药材种植、采收、加工、干燥、包装、储存及销售等全过程可追溯,促进中药材规范化发展,加强中药质量源头控制,并定期开展GAP检查等,从监管层面为质量溯源体系建设把关诊脉。建议以问题为导向,运用风险评估分析将问题消灭于萌芽状态,进一步推进风险评估制度的建设。同时,运用市场监管这一杠杆,向上下游延伸,督促中药材种植户、饮片生产企业及中成药企业落实质量主体责任,推进中药材及饮片、中成药的质量持续稳步提升,守住中药质量与安全这一底线,为中医临床服务提供保障。稳步推进药品信息化追溯体系建设、制定药品追溯相关技术标准、统一药品追溯标准规范、建立药品基础数据备案系统,推进中药材及饮片生产经营全过程溯源体系建设,实现中药“来源可查、去向可追、责任可究”,体现“四个最严”要求。(六)齐抓共管,全面推进GAP管理,促进中药高质量发展中药材的全过程生产离不开规范的管理,生产过程与质量息息相关。新版GAP的发布实施,为中药材的规范管理提出了更高更全面的要求。在地方政府,各级监管部门,农业、林业及中医药管理部门的监督检查、鼓励扶持、规划指导下,充分调动中药材生产企业、中药生产企业的主观能动性,变“要我”为“我要”,增强质量责任意识,从种植/养殖源头严把质量关。对于中药材生产企业,鼓励建设符合GAP要求的中药材基地,按GAP生产的中药材,可以在产品标签上标示“药材符合GAP要求”,倡导优质优先,优质优价,发挥种植户的积极性和主观性,依靠各级主管部门的帮扶、指导,带动GAP基地建设良性循环发展,以点带面,以面带片,推而广之。对于中药生产企业,建议使用符合GAP的中药材及饮片做原料药,并鼓励自建或与种植户共建符合GAP要求的中药材生产企业及生产基地,使中药生产企业和中药材生产企业成为真正的利益共同体,将药品质量管理体系向前延伸到中药材产地。各级相关管理部门在进行督导检查的同时,多给予技术支持、政策引导。药品监督管理部门做好延伸检查。延伸指导工作,与各级相关管理部门通力协作,共同推进中药材规范化、标准化、集约化发展,实现中药上下游产业的融合与贯通,为优质优价提供可能,推动中药高质量发展。 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2023-12-26
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